Marsilio đã viết Defensor pacis, một tập sách tuyên truyền bảo hoàng vào năm 1324.[4] Tác phẩm này ra đời trong bối cảnh cuộc tranh chấp quyền lực giữa Giáo hoàng John XXII và Ludwig xứ Bayern, ứng cử viên được bầu chọn cho ngôi vị Hoàng đế La Mã Thần thánh. Chính sách của Ludwig ở bán đảo Ý, nơi Đế quốc có những lãnh thổ quan trọng, đe doạ chủ quyền lãnh thổ của giáo hoàng. Năm 1323 Ludwig đã phái quân sang Ý nhằm bảo vệ Milano chống lại Vương quốc Napoli hùng mạnh. Napoli, cùng với Pháp, đều là những đồng minh có thế lực của John XXII. John đã rút phép thông công Ludwig và yêu cầu ông phải từ bỏ yêu sách lên ngôi hoàng đế. Ludwig đã đáp lại John XXII với sự khiêu khích đầy vẻ tự phụ.

Trong tác phẩm Defensor pacis, Marsilio đã cố gắng chứng minh bằng các lập luận rút ra từ lý trí (trong phần Dictio I của văn bản) và lập luận từ nhà cầm quyền (trong phần Dictio II) về sự độc lập của Đế quốc La Mã Thần thánh khỏi Chế độ Giáo hoàng và sự trống rỗng của những đặc quyền được cho là bị các giáo hoàng La Mã đoạt lấy. Một số quan điểm của Marsilio đã được Giáo hoàng John XXII tuyên bố là dị giáo vào năm 1327.[4]

Hầu hết nội dung của Defensor pacis là dành cho thần học. Dựa vào phần lớn Kinh Thánh, Marsilio tìm cách chứng minh rằng Chúa Giêsu không tuyên bố sở hữu bất kỳ quyền năng tạm thời nào và rằng ngài không có ý định để giáo hội của mình bất kỳ quyền hạn nào cả.[5] Ngược lại, Kinh Thánh dạy rằng giáo hội phải hoàn toàn phụ thuộc vào nhà nước trong cả hai vấn đề thế tục và thần quyền. Tất cả thẩm quyền trong giáo hội đều nằm trên toàn bộ thân thể của tín hữu, người cai trị thế tục đóng vai trò như đại diện của dân chúng, và Công đồng Chung phải do người cai trị thế tục triệu tập.[6] Một số luận điểm của Marsilio về những chủ đề này đã có một ảnh hưởng đáng kể trong thời kỳ Cải cách Tin Lành.[7]

Ngày nay, Defensor pacis của Marsilio được tưởng nhớ nhiều nhất không phải vì phần thần học của nó mà vì triết lý chính trị và lý thuyết pháp luật. Marsilio đồng ý với Aristotle rằng mục đích của chính phủ là sự thỏa mãn hợp lý của ước muốn tự nhiên của con người cho một "cuộc sống ấm no".[8] Thế nhưng, ông đã vượt qua Aristotle trong việc chấp nhận một hình thức của chủ nghĩa cộng hòa coi người dân là nguồn lực chính trị hợp pháp duy nhất. Chủ quyền nằm trong tay nhân dân, và dân chúng nên bầu chọn, khiển trách và, nếu cần, đứng lên lật đổ các nhà lãnh đạo chính trị của mình.[7] Chính thể dân chủ mà Marsilio tin tưởng mới là hình thức chính phủ tốt nhất vì nó có khuynh hướng tạo nên những luật lệ khôn ngoan, bảo vệ lợi ích chung, thúc đẩy "cuộc sống ấm no", và việc đề ra những bộ luật rất có thể được tuân theo.[9] Ông còn cho rằng quyền hành chính trong một quốc gia là thuộc toàn thể dân chúng (universitas civium). Có lẽ Marsilio không định nói như quan niệm của người thời nay. Ông vẫn dùng danh từ Trung Cổ, và quan niệm quyền hành dân chúng rất xa nguyên tắc đầu phiếu ngày nay. Nhưng cũng như nhiều tư tưởng gia khác cùng thời, Marsilio quả đã muốn nói rằng không một ai trong bậc thang xã hội, dù là ở trên cùng, lại có thể bắt những người bên dưới luôn luôn nhắm mắt nghe lời mình được. Ngay cả mối liên hệ phong kiến cũng minh chứng rằng thứ cấp không có nghĩa là người mạnh đè bẹp kẻ yếu, cả lãnh chúa lẫn hầu cận đêu bị khế ước ràng buộc.[10]